结直肠癌肝转移一直是临床治疗中的一大难点，患者预后不佳。瑞戈非尼作为指南推荐的转移性结直肠癌（mCRC）三线治疗药物，近年来在结直肠癌肝转移领域取得了诸多突破，改写临床治疗格局。本文将分享一例直肠癌肝转移病例，旨在为临床医生分享诊疗经验。 病例提供者 姜韬 青岛大学附属医院 点评专家 张述 山东省肿瘤医院 梁秋野 中国医学科学院肿瘤医院 患者男性，48岁，因“大便带血10余天，诊断直肠癌1天”于2016-5-7首次入住我科。 既往史 患者既往体健。吸烟史30年，40支/天，戒烟1年。 入院检查 电子肛肠镜检查示，癌细胞大小不等，异型性明显，呈不规则腺样分布，浸润生长在间质内，可见病理性核分裂，外院诊断为腺癌。 查上腹部增强CT示，肝内见多发类圆形低密度影，边界清，增强扫描动脉期可见边缘强。 图：上腹部增强CT（2016-5-3） 男性盆腔MR示，乙状结肠-直肠上中段管壁不规则增厚，局部管腔变窄，上下范围约90.0 mm、下缘距肛门约78.5 mm，符合乙状结肠-直肠上中段Ca（T3N1）表现。 颅脑MR、骨扫描、颈部B超及胸部CT均未见明显异常。 实验室检查CEA 42.53 ng/ml；CA19-9 466.92 U/ml；CA-242＞200 U/ml；CA-724 102.4 U/ml。 诊断：直肠恶性肿瘤（腺癌），肝脏多发转移（cT3N1M1 IV期） 初始应用化疗+西妥昔单抗方案进行转化治疗。于2016-5-12行第1周期FOLFOX4方案治疗。期间进行基因状态检测，提示KRAS、NRAS、BRAF均为野生型。 2016-5-27、2016-6-10行第2、3周期FOLFOX4方案+西妥昔单抗900 mg治疗。 治疗3周期后复查，2016-6-22盆腔MRI示，直肠癌化疗后改变，较前好转。上腹部动态成像（增强）CT示，脂肪肝可能性大；肝脏转移瘤复查所见，较前好转。 图：上腹部增强CT变化情况 表：肿瘤标志物变化情况 影像学评估及血清学评估患者治疗有效。患者肝功能及其他血液学检查指标正常。遂于2016-6-24、2016-7-8、2016-7-22行第4、5、6周期FOLFOX4方案+西妥昔单抗900 mg治疗。 病历简介
第一阶段
第二阶段
患者接受化疗期间，监测肿瘤标志物均较前进行性降低。随后患者入住外院完善相关检查，在距末次化疗34天后（初程化疗3月22天），行全麻下行“腹腔镜辅助下直肠切除、远端直肠封闭、近端乙状结肠造瘘、肝脏转移癌射频消融术”。
术后病理示，直肠溃疡型中分化腺癌，肿瘤大小为2 cm×1.8 cm×0.7 cm，间质大量纤维组织增生伴慢性炎细胞浸润，肿瘤成分较少，癌组织局部侵犯肠壁外膜层。上切缘、下切缘及环周切缘未见癌，腹膜返折切缘未见癌。肠周淋巴结未见转移癌（0/12)。Ki-67（+30％），HER1（-),MSH6(+75％），PDGFR-α（+），MSH1（+50％），MLH1（+50％），PMS2（+50％），HER2（2+）。
2016-9-27复查上腹部CT平扫示，肝脏转移瘤复查，肝左叶及右前叶多发片团状低密度影，可疑介入术后所见。
图：上腹部CT（2016-9-27）
胸部CT平扫示：1、PICC置管后所见；2、右肺上叶尖段、左肺下叶后基底段散在小结节灶，建议随访复查；3、左肺下叶少量纤维灶。
第三阶段
影像学及血清学检查评估原发病灶及肝脏转移治疗有效，遂继续行3周期FOLFOX4方案+西妥昔单抗900 mg治疗，因出现十指末端过电感，停用奥沙利铂改为卡培他滨联合西妥昔单抗。但患者口服卡培他滨仍然有手足皮肤综合征，且卡培他滨联合西妥昔单抗证据不足，末次化疗时间为2016-12，后单药西妥昔单抗维持治疗。
2017-2-9复查，胸部三维CT动态增强扫描示，右肺上叶尖段、左肺下叶后基底段散在小结节灶，左肺下叶小结节较前略增大，建议随访复查右肺中叶新发结节影，转移不除外。
图：胸部三维CT（2017-2-9）
肝脏MR动态增强扫描成像示肝转移瘤治疗后，肝内病灶较前2016-7-29消失肝II/III段异常信号灶，提示为介入治疗后改变可能性。
第四阶段
患者肿瘤标志物均在正常范围。复查发现肺内新发病灶较小，病理活检把握度不高，家属活检意愿不强烈。在无法取得根治性治疗、患者化疗反应重、病变属于缓慢进展等因素的前提下，经与患者及家属充分沟通后决定严密随诊，暂不调整治疗方案。继续西妥昔单药维持治疗。
2017-4-25再次复查，胸部增强CT示右肺上叶尖段、左肺下叶后基底段散在小结节灶，较前略增大，不除外转移；右肺中叶结节影较前增大，转移可能性大。
图：胸部增强CT（2017-4-25）
图：肿瘤标志物变化情况
2017-12-6进行复查，胸部CT显示考虑双肺转移瘤可能性大，较前略增大。上腹部增强CT示肝Ⅳb段片团影，较前略增大。
图：胸部CT（2017-12-6）
图：上腹部CT（2017-12-6）
2018-1-16日复查PET/CT示：直肠术后所见①肝脏多个低密度结节，代谢增高，SUVmax为12.6 mg/L；②右肺上叶尖段、右肺中叶外侧段、左肺下叶后基底段软组织密度结节，边界清，边缘见分叶征，其内见低密度影，代谢增高，SUVmax为8.8 mg/L；考虑肝转移瘤、肺转移瘤。另盆腔可见片状软组织片团，与部分小肠分界不清，代谢增高，SUVmax为3.7 mg/L。考虑患者病情进展。
经与患者反复沟通，于2018-1-25日行进展后第1周期化疗，具体用药方案为伊立替康320 mg d1+雷替曲塞5.6 mg d1+贝伐珠单抗400 mg d1。因副反应较大，患者自诉难以耐受化疗。
遂于2018-2-28就诊于外院并开始口服瑞戈非尼治疗，期间影像学资料缺失，患者家属告知口服前3个月肿瘤标志物较前进行性降低。用药4月后肿瘤标志物再次开始增高，影像学评估为SD，口服药物无明显副作用。继续口服瑞戈非尼，肿瘤标志物仍进行性增高。于2018-9-26复查，胸部增强CT示双肺多发结节影，考虑转移瘤可能性大，实性成分较前增多，建议复查右肺上叶尖段小结节影，较前略增大。上腹部增强CT示肝脏转移瘤治疗后，肝内多发异常强化灶，考虑转移瘤，部分较前减小、部分较前新增、部分较前增大。患者PFS 7个月。2018-9-29肝脏转移病灶穿刺活检示，肝组织内可见中分化腺癌浸润伴大片坏死，结合临床及影像学，考虑为转移性直肠腺癌。
2018-10-14 NGS检测结果为PD-L1高表达70%；TMB 6.1；BRAF、KRAS、NRAS、PIK3CA无突变；PDGFRβ，VEGFR1、2、3高表达；ERCC1、TUBB3、TOP2A高表达；BRCA1低表达；MSS型；TYMS、STMN1中表达，EGFR高表达。
因PD-L1高表达，遂于2018-10-28、2018-11-21、2018-12-13日于外院行单药帕博利珠单抗200 mg治疗。后因乏力就诊于我科门诊，2018-12-24查上腹部增强CT示，肝脏大小、形态可，肝内见多发斑片状低密度影，边缘可见轻度强化，较2018-9-26 CT所示明显增多、增大。门腔间隙可见多发肿大淋巴结，大者直径约15 mm，可见强化，考虑转移。胸部增强CT示，双肺多发结节影，考虑转移瘤，较前增大。纵隔淋巴结增大，考虑转移瘤。肿瘤标志物较前爆发式增长。
图：上腹部增强CT（2018-12-24）
第五阶段
经MDT讨论，基于患者基因测序结果，后续尝试西妥昔单抗再挑战的治疗策略。
于2019-1-5日行进展后第1周期伊立替康+雷替曲塞+西妥昔单抗方案全身治疗，因既往化疗反应较重，给予适当调整剂量。具体用药策略为伊立替康160 mg d1、8+雷替曲塞4 mg d1+西妥昔单抗900 mg d1。
于2019-1-30日行进展后第2周期伊立替康+雷替曲塞+西妥昔单抗方案全身治疗。复查情况如下图所示。
图：上腹部增强CT变化情况
患者治疗经过汇总如图示。最终，该患者于2019年中旬离世。
临床思辨
2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的REGONIVO研究，其结果显示瑞戈非尼联合PD-1单抗用于mCRC四线治疗，客观缓解率（ORR）达36%、疾病控制率（DCR）为88%、中位无进展生存期（mPFS）可达7.9个月。那么，在该研究中，肠癌患者的CPS评分及TMB水平与PFS、总生存期（OS）无关应如何看待？此外，如该病例中患者应用瑞戈非尼单药治疗SD，伴随标志物缓慢上升，应如何看待？
关于再挑战策略，由于西妥昔单抗具体耐药机制不明确，且治疗后易发生继发突变，能否根据初始基因状态后线直接再挑战？再挑战前如果重新血检仍为野生型，能否尝试西妥昔单抗再挑战策略？RAS/BRAF WT患者经西妥昔治疗失败后，约有30%发生紧急基因突变，剩余70%未突变患者仍然发生耐药，依据RAS状态进行西妥昔单抗再挑战理论依据是否严谨？进行西妥昔单抗再挑战时联合化疗使用，如何判断是化疗起效还是西妥昔单抗的作用？
专家点评
该患者病因病史复杂，病例资料收集非常完整，内容充实，记录详细。但要注重逻辑性，突出特点，建议不用过多的大段引用指南与文献，以简洁明了汇报病例特点及诊治过程为主。多发转移的情况下是否每处病灶都需要穿刺活检也是值得推敲的问题，患者最终死亡的原因为何值得讨论。整体病例非常完善。
在病例资料形成幻灯报告的过程中，我们应当首先明确做病例汇报的目的，病例资料的完整和详细是非常好的一点，但也应当注重病例的总分结构以及应用相关方法帮助梳理逻辑，帮助了解记忆。另外，所有的辅助检查除了定量的数值资料之外，应注意补充相关定性的、描述性的文字，以便于疗效评价的形成。
